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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

山西医科大学：发挥医学专业特长助力抗疫******

　　山西医科大学1815名师生主动请缨投身校外疫情防控——

　　发挥医学专业特长助力抗疫

　　■从严从实从细抓好疫情防控

　　“20天里，在老师的指导下，我和同学们操作复杂的检验仪器，累计完成35万份样本检测。”被派驻到位于太原市尖草坪区的气膜方舱实验室营地的志愿者、山西医科大学2022级公共卫生专业硕士研究生王元昊说。

　　12月4日，山西医科大学支援太原气膜方舱实验室营地的43名青年志愿者载誉而归。他们是山西医科大学最后一批返校的青年志愿者，也是山西医科大学众多师生在新冠肺炎疫情形势严峻的紧要关头发挥自身专业特长，积极投身校外疫情防控工作的缩影。

　　弘扬志愿精神 以行动践行担当

　　“姐姐，这是送给你的，谢谢你们！”当支援忻州市忻府区抗疫的山医志愿者们接过当地小朋友们亲手制作的写满感谢和祝福的卡片时，惊喜与感动如潮水般涌上心头。一幅幅锦旗、一封封感谢信、一个个关爱的眼神、一句句深情的话语……无不表达着群众对师生志愿者工作的肯定和赞许。

　　志在心中，愿在行动。在社会面临复杂严峻的新冠肺炎疫情防控形势时，面对地方政府和疾控部门向学校发出支援的请求，山西医科大学广大师生主动担当、积极作为，下沉防疫一线，支援各地市疫情防控工作。他们奔赴太原市、晋中市榆次区、忻州市、临汾市等地，走入社区、医院等开展志愿服务，积极投入样本检测、数据录入、环境消杀、电话流调、移动方舱实验室建设等工作，在疫情防控一线用实际行动践行着山医人的初心使命。

　　山西医科大学公共卫生学院2021级研究生李梦玲第一时间参与临汾市疫情防控电话流调工作，询问涉疫人员的活动轨迹，运用自身专业知识判断涉疫人员行程轨迹的合理性，利用公安部门的技术手段查明轨迹中不明确的涉疫人员、场所等信息，力求精准溯源。

　　“这个世上没有超级英雄，不过是无数普通人都在发一分光，然后萤火汇成星河。万众一心，与爱同行，抗疫必胜。”这是山西医科大学2021级公共卫生专业硕士研究生聂艳聪支援忻州疫情防控后的体会，也是诸多山医志愿者师生的共同心声。

　　发挥“智囊”作用 助力联防联控

　　跟踪山西疫情发展态势，开展流行态势预测，完成多期省内外多地新冠肺炎疫情分析报告……在这场没有硝烟的战斗中，山西医科大学发挥高校“智囊”作用，利用大数据研判分析，助力疫情防控，为动态调整防控策略、跟进实施防控措施、及时补短板强弱项等建言献策。

　　山西医科大学与山西省疾病预防控制中心共同签署了“应对新冠肺炎等重大传染病疫情和突发公共卫生事件技术支撑合作框架协议”，全面提升山西省疾控机构防控能力和科研水平。学校教授解军、王彤等人带领的科研团队承担了国家重点研发计划课题、山西省卫健委课题、山西省新冠专项课题等，在免疫接种、病毒感染潜伏期、病毒灭活疫苗接种方案等方面，充分利用科学技术助力疫情防控。

　　受国家联防联控机制综合组委托，山西医科大学公共卫生学院多位专家带领学生对广西北海、海南三亚和四川成都疫情防控提供技术支持，为当地精准科学防控提供依据，得到国家联防联控机制综合组的高度肯定，也为把学校早日建成全国一流研究应用型医科大学奠定了坚实基础。

　　线上线下齐发力 创新科普助防疫

　　除了活跃在抗疫一线的志愿者服务团队和潜心钻研战疫情的科研团队，山西医科大学的师生们主动作为，线上线下齐发力，在心理疏导、行为指导、防疫知识传播等方面都效果显著。

　　为有效应对疫情防控校园封控期间师生可能产生的心理压力、不良情绪及突发心理状况，山西医科大学整合心理学、精神卫生学、临床医学学科优势，构建起全周期覆盖、全平台支持、全天候陪伴、全方位育人的心理防疫矩阵，依托附属医院精神卫生专家，融合线上线下、整合各方力量，推出了面向全省高校师生的“医心医疫”心理支持云平台。学校依托“山医心理”微信公众号推出“深夜树洞”窗口，及时为处于心理困扰的学生排忧解难，举办了“战胜考试焦虑手册”主题线上心理健康主题讲座，并通过拍摄一系列微视频，宣传心理放松技巧，守护学生心理健康。

　　疫情发生以来，山西医科大学采取线上线下相结合的形式，举办培训会、动员会，制作精品共享课程，帮助广大民众认识疫情、了解疫情，做好疫情防护。学校开展疫情防控科普微视频拍摄、制作、宣传活动，在各媒体平台播出系列科普宣传微视频42个，用通俗易懂的形式向广大公众普及疫情防控科学知识，用实际行动助力筑牢社会“抗疫”防线。

　　今年10月以来，山西医科大学先后有1815名师生主动请缨加入疫情防控志愿者队伍，发挥医学专业特长，为国家作贡献，为社会负责任，他们用实际行动彰显了新时代山医人的使命与担当。近日，山西医科大学向广大返乡学子再次发出了倡议书，号召大家返乡后严格遵守属地防控规定，做好寒假期间的个人防护，在保障自身安全的前提下，主动担负起医学生的时代使命，做有理想、敢担当、能吃苦、肯奋斗的新时代好青年。（通讯员 侯小宝 皇甫亮 本报记者 高耀彬）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）